O Tetrahidrocanabinol

A farmacologia do tetrahidrocanabinol (THC) é talvez o mais estudado de qualquer substância  programada, tendo mais de 100 estudos clínicos publicados de cannabis medicinal e produtos relacionados que contêm THC (BenAmar, 2006; Hazekamp & Grotenhermen, 2010; Kowal, Hazekamp & Grotenhermen, 2016); Marcu, 2016;  Pertwee & Cascio, 2014; Russo & Hohmann, 2012).

O THC, entre um panteão de mais de 100 (Hanus, Meyer, Munoz, Taglialatela-Scafati, & Appendino, 2016), é o mais comum dos fitocanabinóides nos quimiotipos de  drogas cannabis e é produzido na planta por meio de um alelo codominante com CBD (de Meijer et al ., 2003).

O THC apresenta mecanismos independentes e dependentes dos receptores canabinóides. O THC interage eficientemente com os receptores CB1 (Ki5,05–80,3 nM) e CB2 (Ki ¼ 1,73–75,3 nM), que fundamenta as suas atividades na modulação da dor, espasticidade, sedação, apetite e humor (Russo, 2011).

Além disso, é um broncodilatador (Williams, Hartley & Graham, 1976), antioxidante neuroprotetor (Hampson, Grimaldi, Axelrod, & Wink, 1998), agente antipruriginoso na icterícia colestática (Neff et al., 2002) e tem 20 vezes o poder antiinflamatório da aspirina e o dobro de hidrocortisona (Evans, 1991).

É provável que o THC evite possíveis armadilhas da COX-1 ou inibição da COX-2, como tal atividade é observada apenas em concentrações acima daquelas alcançadas terapeuticamente (Stott, Guy, Wright, & Whittle, 2005).

Enquanto o THC estimula os receptores CB1 e CB2, o papel e a distribuição dessas duas proteínas são distintos. A estimulação de receptores CB1 por THC pode levar a uma tétrade de efeitos em ensaios com animais de laboratório; Esses efeitos incluem: supressão da atividade locomotora, hipotermia, catalepsia (teste do anel) e efeitos anti nociceptivos no teste do movimento da cauda (Martin et al., 1991).

A estimulação do receptor CB2 está associada ao alívio da dor e atividades anti-inflamatórias (Pacher & Mechoulam, 2011), mas não está associada a outros efeitos do CB1, como a estimulação do apetite.

Os mecanismos de THC na estimulação do receptor CB1 mediada por CB1 e CB2

THC inibem a ade-nilato ciclase (AC) estimulada por forscolina e conduzem à inibição dos canais de cálcio do tipo N, Q e L. Os canais iônicos podem ser modulados a partir da estimulação do receptor CB1. Por exemplo, a estimulação do receptor CB1 libera as proteínas G para ativar os canais de potássio para correção interna, o que pode ser induzido por uma variedade de agonistas de CB1 (Console-Bram, Marcu, & Abood, 2012).

Esta sinalização do receptor também estimula a atividade de MAP quinases. As vias de quinase MAP s geralmente activadas por GPCRs e podem alterar a actividade das proteas ERK1 / 2, c-JunN-terminal quinase (JNK), MAP quinase e / ou ERK5. A estimulação de sua atividade pode controlar o crescimento celular e seu metabolismo. A localização CB1 é difundida, e a distribuição se assemelha às ações farmacológicas conhecidas do THC; as localizações dos receptores CB1 tornam-o um alvo terapêutico ideal (Herkenham et al., 1990; Pacher, 2006; Russo, 2016a).

O CB1 tem expressão particularmente alta no tecido neuronal, especificamente em neurônios pré- e pós-sinápticos no sistema nervoso central (SNC). A proteína CB1 é encontrada no núcleo do trato solitário (e, efeitos antieméticos), hipotálamo, sistemas motores, córtex motor, gânglios basais, cerebelo, espinal medula (neurônios motores na medula espinhal), olho, gânglios simpáticos (também sistema entérico), sistema imune (medula óssea, timo, baço, amígdalas), linhas celulares de câncer de mama e outros locais periféricos como coração, pulmões, adrenais, rins, fígado, cólon, pâncreas prostrado, testículos, ovários e placenta.

Estimulação do receptor CB2 mediada por THC leva à inibição da ativação de AC estimulada por esquino e estimula MAP quinases, mas a falta de efeitos nos canais iônicos de CB1. O CB2 está localizado principalmente em células do sistema imunológico, tais como medula óssea, timo, baço, amígdalas, linfócitos T e B, monócitos, células NK, PMN e mastócitos. Os níveis de expressão de C2 aumentam durante a ativação / diferenciação de células imunes. Durante a inflamação ou lesão, o número de receptores CB2 disponíveis para a estimulação aumenta significativamente. O CB2 também é encontrado no tecido do útero, pulmão, osso (osteoclastos, osteoblastos, osteócitos), microglia e neurônios do tronco cerebral.

As mutações no ADN ou polimorfismos do CB2 estão associados à osteoporose em populações humanas, e cepas de camundongos que são modificadas sem o CB2 podem ter acelerado a perda óssea trabecular relacionada à idade. O efeito máximo do THC nas proteínas receptoras do CB está bem abaixo daquele dos canabinoides sintéticos. (isto é, nabilona, ​​HU-210, JWH-018, etc.) Assim, o THC, assim como a anandamida, são classificados como agonistas parciais porque existem outros ligantes ou canabinóides, que são muito mais potentes nos receptores canabinóides (Matsuda, Lolait, Brownstein, Young, & Bonner, 1990; Pacher, 2006). Por exemplo, os metabólitos 11-hidroxi do THC que são gerados pelo fígado a partir da administração oral de THC interagem mais eficientemente nos receptores CB1. Também deve ser notado que drogas canabinóides com igual (ou seja, Marinol®) ou maior (ou seja, nabilona) potência do que THC, foram aprovadas e disponíveis por prescrição por décadas, mas não existe mercado negro significativo para essas preparações padronizadas dispendiosas e difíceis de obter o tratamento da dependência tem sido um problema significativo para essas medicações baseadas na cannabis (Calhoun, Galloway, & Smith, 1998; Robson, 2011).

Atividade de THC Independente de CB1 e CB2

Foi relatado que THC interage com uma ampla variedade de proteínas, incluindo vários receptores, canais e enzimas. Essas ações farmacológicas do THC estão bem documentadas em estudos bioquímicos e de mamíferos. Descobertas e pesquisas que demonstram ações do THC acima de 10 μM de concentração estão além do escopo deste capítulo, pois além dessa concentração, os resultados tornam-se difíceis de interpretar na medida em que os resultado fisiológico poderiam ser.  

Receptores e Canais

A <1μM de THC pode ativar GPR18, GPR55, receptores nucleares do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPARγ), bem como canais de cátions TRPA1 e TRPV2, enquanto aumenta a atividade de receptores não CB em neurônios sensoriais mediando a liberação de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (um efeito nos ataques de enxaqueca) e potenciando os canais iônicos ligados à glicina (importantes para o alívio da dor) (Hong & Liu, 2017).

Por outro lado, THC bloqueia ou antagoniza a atividade de 5-HT3Aligand gatedion e TRPM8cation-nel em <1μM. Entre 1 e 10 μM, THC pode ativar o receptor PPARγnuclear, TRPV3 e canais de cátions TRPV4, e potenciar a atividade de β-adrenoceptores.

 O THC pode bloquear ou ativar o GPR55 nessas concentrações, dependendo das condições experimentais. Talvez o mais relevante para as questões atuais de saúde pública e clínica seja a capacidade do THC de deslocar opiáceos do receptor μ-opióide, bem como modular alostericamente o receptor opióide μ e δ para inibir sua atividade entre 1 e 10 μM ( Lichtman, Sheikh, Loh, & Martin, 2001; Pertwee e outros, 2010). Isso talvez subjaz ao potencial da cannabis como parte de uma solução viável para a crise aérea em
termos de tratamento da dependência, retirada e aproveitamento dos benefícios
da co-administração de opiáceos canabinóides na clínica (Americansfor Safe
Access, 2016). Quando o THC e a morfina são co-administrados, a dose de morfina é necessária para atingir reduções significativas na dor (Naef et al., 2003).

O THC inibe os canais iônicos de voltagem do tipo T (Cav3) e potássio Kv1.2. canais de íons fechados, condutância em canais de íons dependentes de voltagem ( -- ) e condutância em junções comunicantes entre células em concentrações entre 1 e 10 μM. O THC também pode interagir com uma variedade de enzimas, como fosfolipases, lisofosfatidilcolinacil transferase, lipoxigenase, Na + -K + -ATPase, Mg2 +, -ATPase, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2B6, CYP2C9 e atividade da monoamina oxidase (Evans, 1991; Pertwee , 1988; Pertwee & Cascio, 2014; Yamaori et al., 2012; Yamaori, Kushihara, Yamamoto e Watanabe, 2010; Yamaori, Okamoto, Yamamoto e Watanabe, 2011). A conversão sináptica de tirosina tonoradrenalina e dopamina (DA) é aumentada pelo THC quando a biossíntese de melatonina induzida por adrenalina é inibida.

Recentemente, o THC mostrou benefícios significativos em ajudar a reduzir complicações durante o transplante de órgãos e na doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) em mamíferos. A pesquisa sobre THC em GVHD e   transplante já afetou a política pública na Califórnia, onde o uso de canábis não constitui mais um recurso para ser dispensado da lista de espera de transplante. Os efeitos farmacológicos percebidos do THC também podem ser dependentes da dieta da mãe (Balvers et al., 2012; Lafourcade et al., 2011; Lowette, Roosen, Tack e Berghe, 2015), devido ao fato de anandamida e endocanabinóides Ingestão in vivo da ingestão de ácidos graxos ômega-3 e -6 e sua deficiência na dieta podem levar ao desacoplamento de receptores acoplados à proteína G.

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